Острый лейкоз (ОЛ) — гемобластоз с первичным поражением кроветворных клеток костного мозга. Опухоль характеризуется злокачественной клональной пролиферацией гемопоэтических клеток с остановкой дифференцировки и накоплением бесконечно делящихся лейкозных клеток.
Этиология острого лейкоза неизвестна. Наиболее приемлемой является опухолево-клональная теория, суть которой сводится к роли мутации кроветворной клетки (после воздействия вирусов, канцерогенных, химических или радиационных факторов), выживанию мутированной клетки и развитию потомства одной мутированной клетки — клона. Чаще наблюдают цитогенетические нарушения клеток-предшественниц у пациентов с генетическими хромосомными нарушениями, нарушениями обмена белков, частыми вирусными заболеваниями, перенесших стрессовые ситуации. Развивающийся клон однотипных лейкозных клеток приводит:
— к уменьшению площади нормального кроветворения (гипоплазии) вплоть до полной бластной метаплазии костного мозга;
— выходу в периферическую кровь лейкозных клеток;
— распространению их в другие кроветворные (печень, селезенка, л/у) и некроветворные (кожа, ЦНС, почки, легкие и др.) органы;
— развитию лейкозной интоксикации.
Классификация. В основу классификации ОЛ положены цитоморфологические, цитохимические особенности бластов, их иммунофенотип и генетические особенности.
Среди различных классификаций наиболее распространена франко-американо-британская трактовка (ФАБ, FAB, 1976) — см. таблицу.
Таблица
Иммунологические маркеры вариантов острого лейкоза
Использование отмеченной классификации не всегда отражает морфологическую картину острого лейкоза. В последние годы дифференцировать формы ОЛ помогают цитогенетическое и фенотипическое определение форм острых лейкозов. Приведем пример определения маркеров-кластеров дифференцировки (CD), характерных для отдельных вариантов ОНЛЛ (см. таблицу).
Иммунологические маркеры вариантов острого лейкоза
У взрослых острый миелобластный лейкоз встречается в 8 раз чаще, чем острый лимфобластный, а у детей чаще встречается острый лимфобластный лейкоз.
Клиника
Начало ОЛ может быть внезапным: анемия, интоксикация, геморрагический диатез, дыхательная недостаточность. Возможно постепенное развитие заболевания: потеря аппетита, снижение работоспособности, боли в костях и суставах, анемия. Таким образом, клинические проявления острого лейкоза полисимптомны и многочисленны и зависят от варианта острого лейкоза. При всех формах наиболее выражены следующие синдромы.
— Анемический синдром довольно ранний. Встречается при всех вариантах ОЛ у 70—80 % больных, иногда является предлейкозом.
— Язвенно-некротический синдром — чаще изъязвляются слизистые полости рта, десен, миндалин. Наблюдается чаще при миелоидных формах.
— Пролиферативный (лейкозная инфильтрация) синдром — увеличение печени, селезенки, лимфоузлов, лейкемиды кожи и внутренних органов (в 50 % случаев), поражение нервной системы — нейролейкоз.
— Геморрагический диатез — от петехиального до генерализованного (в 50 %).
— Интоксикационный синдром — гипертермия, потливость, слабость, астения и т. д. При всех вариантах ОЛ.
— Болевой синдром — оссалгии трубчатых и плоских костей (субъективно и при пальпации). Чаще встречается при миелоидных формах (10 %).
— Артралгии, припухлость и болезненность суставов (10 %).
— Иммунодефицитный синдром — сепсис, пневмония, грибковые и вирусные заболевания (10 %).
— Маски любых соматических заболеваний в атипичных вариантах (гемолиз, поражение почек, миокардиострофия) в 25 % случаев.
Лабораторная диагностика
Необходимые исследования представлены в таблице.
Таблица
Основные методы, используемые в диагностике ОЛ
В случае выявления в костном мозге небольшого количества бластов говорят об остром малопроцентном лейкозе (в пунктате костного мозга не более 10—20 % бластов).
Дифференциальный диагноз приходится проводить часто с инфекционным мононуклеозом, ВИЧ-инфекцией, гипопластической и мегалобластной анемиями, миелодиспластическим синдромом, агранулоцитозом, тромбоцитопенической пурпурой, тифами. При наличии классической гемограммы с лейкемическим провалом дифференциальный диагноз не сложен. В других случаях, а тем более при атипичных формах ОЛ, дифференциально-диагностическое значение придается картине костного мозга. Следует заметить, что длительные упорные анемии, гипопластические анемии, панцитопении, лейкопении иногда являются предлейкозом и страдающих данными синдромами следует наблюдать в группе риска.
Лечение
Несмотря на достигнутые в последние годы определенные успехи, тем не менее,
лечение острых лейкозов на сегодняшний день остается трудной проблемой, требующей большого психо-эмоционального напряжения, материальных средств и соответствующих условий.
Лечение заключается в первую очередь в специфической химиотерапии. Одновременно проводится:
а) сопутствующая терапия — антибактериальная терапия, борьба с агранулоцитозом, токсическими проявлениями;
б) заместительная терапия — трансфузия тромбоконцентрата при глубокой тромбоцитопении, эритроцитов при анемии, борьба с коагулопатией и трансплантация костного мозга или стволовых клеток.
Назначать лечение ОЛ до установления его варианта нельзя. После установления варианта ОЛ проводится оценка общего состояния, выявление факторов риска и выбор программы ПХТ. При лечении ОЛ выделяют группу стандартного риска (пре- и пре-пре-В- и Т-клеточного ОЛ, ранее нелеченные, с числом лейкоцитов < 30•109/л, в возрасте 15—35 и 51—65 лет) и группу высокого риска (ранее леченные формы пре-пре-В-клеточного ОЛ, билинейные ОЛ, при генетических аномалиях — t (9/22), экспрессией миелоидных маркеров на лимфобластах, с числом лейкоцитов > 30 • 109/л, если при лечении не получена ремиссия на 28-й день терапии).
Основным методом лечения острого лейкоза является циклическая полихимиотерапия (ПХТ), которая рассчитана на эрадикацию (искоренение) лейкозного клона.
Схематически лечение всех форм ОЛ осуществляется поэтапно: этап индукции и этапы поддерживающего лечения (реиндукция и консолидация) на протяжении нескольких лет (при выживании до 3—5 лет).
I. Индукция ремиссии. На первом этапе преследуется цель — достижение ремиссии.
Для лечения больных острым лимфобластным лейкозом групп стандартного риска проводится программа Хольцера (в первой фазе с 1-го по 29-й день по схеме назначаются винкристин, рубомицин, преднизолон, L-аспарагиназа. При плохой переносимости, аллергических реакциях аспарагиназа заменяется на ПЭГ-аспарагиназу, которая оказывает более длительное действие, в связи с чем реже вводится; во второй фазе с 29го по 57й день — циклофосфан 3 введения, цитозар 4 цикла по 4 дня, 6меркаптопурин ежедневно). Ремиссию иногда удается получить к 29-му дню. Больным из группы высокого риска и при рецидивах индукция проводится по протоколу RACOP 2-мя курсами по 7 дней с интервалами 4—5 недель (рубомицин, цитозар, циклофосфан, винкристин, преднизолон).
Для нелимфобластных (миелоидных) лейкозов базисной программой является схема 7 + 3 (непрерывно 7 дней в/в вводится цитозар (цитозина арабинозид) и первые 3 дня — рубомицин (идарубицин)). Схему усиливают вепезидом или митоксантроном (7 + 3 + 7). При неэффективности данных схем применяются высокодозные схемы: НАМ, FLAG и др., проведение которых требует серьезной сопроводительной терапии. Если по каким-то причинам невозможно проводить базисные схемы, назначают курс МДЦ (малых доз цитозара). При промиелоцитарном лейкозе высокоэффективна ATRA-трансретиноевая кислота (7 дней в дозе 25 мг/кг) совместно с курсами ПХТ.
Программы разработаны с учетом синхронного влияния цитостатиков на лейкозные клетки, находящиеся в различных фазах митотического цикла.
Действие цитостатиков в различных фазах митотического цикла
В фазе покоя G0 клетка плохо воспринимает влияние цитостатиков; в пресинтетической фазе G1 действуют метотрексат, преднизолон; в фазе синтеза S — метотрексат, 6-меркаптопурин, рубомицин, цитозар, оксимочевина, L-аспарагиназа; в премитотической фазе G2 — циклофосфан; в фазе митоза — винкристин. Преднизолон и циклофосфан действуют во все фазы митотического цикла.
II. Одновременно с началом лечения ОЛ проводится первичная профилактика нейролейкоза — интралюмбальное введение цитостатиков (метотрексат и цитозар) с интервалом в 2 недели, так как при внутривенном введении цитостатики не проникают в мозг через гематоэнцефалический барьер. Лечение должно проводиться строго по разработанному протоколу.
III. В случае, если после первого курса терапии получена клинико-гематологическая ремиссия (в костном мозге бластов менее 5 %), начинается новый этап — консолидация ремиссии. В полном соответствии с протоколом проводятся циклы тех же самых цитостатических программ каждый месяц в течение первого года (или реже), каждые 3 месяца в течение последующих лет. Через 5 лет, если в костном мозге сохраняется до 5 % бластов, лечение считается законченным.
Одновременно проводят и другие лечебные мероприятия, которые носят вспомогательный характер, но обязательны: профилактика инфекционных и грибковых осложнений, борьба с анемией, трансфузии концентратов тромбоцитов, колониестимулирующих препаратов. Большинство цитостатиков обладает эметогенным (тошнотворным) эффектом, что доставляет больным выраженные неудобства. Для купирования тошноты и рвоты успешно применяются селективные антагонисты серотониновых 5-НТ3-рецепторов.
Если в любом периоде лечения увеличивается бластоз костного мозга, вновь проводится гистохимический анализ бластов, определяется вариант лейкоза, отменяется первичная программа и подбирается программа с другими цитостатиками для реиндукции и для реконсолидации ремиссии вновь на 5 лет лечения.
Критерии полной ремиссии
1. Ликвидированы клинические проявления ОЛ, в том числе экстрамедулярные поражения (ЦНС, яичек и т. д.).
2. ОАК: нормальные или близкие к ним показатели, а именно: Hb > 100 г/л, Лe > 1,5 • 109/л, из них лимфоцитов не более 40 %, Тр > 100 • 109/л.
3. Миелограмма: не более 5 % бластов (особенно в исследовании костного мозга через 2 недели после достижения ремиссии).
4. В спиномозговой жидкости отсутствует цитоз и, безусловно, бластоз.
При строгом выполнении программы при остром лимфобластном лейкозе можно получить до 80 % ремиссии, при остром нелимфобластном лейкозе — значительно реже.
Больным в стадии ремиссии наиболее целесообразно провести трансплантацию костного мозга.
Новые направления в лечении лейкозов
В последнее время разрабатываются новые подходы к лечению лейкозов. Это:
— применение новых цитостатиков: липосомальная форма антрациклиновых
антибиотиков, пэгилированные формы (ПЭГ-аспарагиназа, ПЭГ-интрон), аналоги нуклеозидов (флудара, 506U), гипометилирующие средства и др.;
— применение новых нецитостатических препаратов и их сочетаний: индукторы дифференцировки — весаноид (ATRA), INF, триоксид мышьяка (при остром промиелоцитарном лейкозе), циклоспорин, моноклональные антитела, «антисенсы» (подробнее см. специальную литературу);
— преодоление резистентности.
Кроме новых медикаментов, разрабатываются также новые стратегические подходы: трансплантация стволовых клеток периферической крови (ауто-, алло-), трансфузии лимфоцитов донора при рецидивах после аллогенной ТКМ, мини-трансплантация.