Хронический миелоидный лейкоз
Деление миелоидных лейкозов на острые миелоидные лейкозы и хронические миелоидные лейкозы - не более чем дань традиции: раньше, в отсутствие химиотерапии , лейкозы классифицировали по продолжительности жизни больных. Лечение впервые выявленного острого миелоидного лейкоза включает две фазы - индукции и консолидации. Цель первой состоит в скорейшем уничтожении основной массы опухолевых клеток, второй - в предотвращении рецидива.
Заболеваемость острыми миелоидными лейкозами составляет примерно 2,3 на 100000 в год. За последние 20 лет она не претерпела существенных изменений. Стандартизованная по возрасту заболеваемость среди мужчин выше, чем среди женщин (2,9 и 1,9 на 100000 в год соответственно). С возрастом заболеваемость увеличивается: до 65 лет она составляет 1,3, после 65 лет - 12,2 на 100000 в год.
В возникновении острых миелоидных лейкозов играют роль наследственность, воздействие ионизирующих излучений , профессиональные вредности и некоторые лекарственные средства . Прямых доказательств вирусной этиологии острых миелоидных лейкозов нет.
Наследственность. Некоторые хромосомные аномалии, в частности синдром Дауна ( трисомия по 21-й хромосоме ), синдром Клайнфельтера (полисемия по Х-хромосоме у мужчин - кариотип 47,XXY и другие варианты) и синдром Патау ( трисомия по 13-й хромосоме ), предрасполагают к развитию острых миелоидных лейкозов.
Заболеваемость ими возрастает также при наследственных болезнях, сопровождающихся повышенной ломкостью хромосом , - анемии Фанкони , атаксии-телеангиэктазии , синдроме Костмана и синдроме Блума .
Ионизирующее излучение. Атомная бомбардировка в Японии во время Второй мировой войны вызвала увеличение заболеваемости миелоидными лейкозами. Пик заболеваемости отмечался через 5-7 лет после взрыва. Лучевая терапия , по-видимому, лишь в незначительной степени увеличивает риск острых лейкозов. В то же время при сочетании лучевой терапии с химиотерапией алкилирующими средствами риск острых лейкозов возрастает.
Химические соединения. Воздействие бензола , который применяется в качестве растворителя при производстве пластмасс, резины и лекарственных средств, увеличивает заболеваемость острыми миелоидными лейкозами. Риск острых миелоидных лейкозов увеличивают также курение , работа с нефтепродуктами , красителями , этиленоксидом , гербицидами , пестицидами , формальдегидом и другими фиксирующими жидкостями, воздействие электромагнитного излучения .
Лекарственные средства. Среди лекарственных средств развитие острых миелоидных лейкозов чаще всего вызывают цитостатики . После лечения алкилирующими средствами лейкозы развиваются в среднем через 48-72 мес и характеризуются аберрациями 5-й и 7-й хромосом. Лейкозы, вызванные применением ингибиторов ДНК-топоизомеразы II , возникают через 1-3 года после лечения и обычно сопровождаются повреждением длинного плеча 11-й хромосомы (сегмент Hq23). Сообщалось, что хлорамфеникол , фенилбутазон и, реже, хлорохин и метоксален вызывают аплазию костного мозга с исходом в острый миелоидный лейкоз.
Острые лейкозы классифицируют по морфологическим, цитохимическим, иммунологическим и генетическим особенностям опухолевых клеток.
Диагноз острого лейкоза считается достоверным, когда содержание бластных клеток в крови или костном мозге равно или больше 30%. От других клеток крови и костного мозга бластные клетки отличаются строением ядра. Хроматин у них состоит из нитей равномерного калибра и окраски, благодаря чему структура ядра напоминает тонкое кружево. Другой характерный признак бластной клетки - наличие крупных ядрышек (2-5 на одну клетку). Если свойственные миелобластам и монобластам признаки - азурофильные гранулы, палочки Ауэра, складчатость ядерной оболочки - отсутствуют, световая микроскопия бессильна установить вариант лейкоза.
В классификации FAB , отталкивающейся от морфологических и цитохимических особенностей бластных клеток, острые миелоидные лейкозы разделены на восемь основных вариантов: от МО до М7 ( табл. 112.1 ).
Единственным отличием М1-варианта острого миелобластного лейкоза от L2-варианта острого лимфобластного лейкоза нередко служит положительная реакция на миелопероксидазу (положительной считается реакция не менее чем в 3% бластных клеток).
Наиболее яркая реакция на миелопероксидазу характерна для М2-варианта острого миелобластного лейкоза и острого промиелоцитарного лейкоза (МЗ).
При остром миеломонобластном лейкозе (М4) реакция на миелопероксидазу выражена слабее, а при остром монобластном лейкозе (М5) и остром мегакариобластном лейкозе (М7) она вообще бывает отрицательной.
Для определения иммунофенотипа бластные клетки инкубируют с моноклональными антителами, а затем анализируют с помощью проточной цитофлюориметрии. Так, при недифференцируемом остром миелоидном лейкозе (МО) опухолевые клетки лишены морфологических и цитохимических признаков созревания, но экспрессируют CD13 и CD33 , характерные для клеток миелоидного ряда . Проточная цитофлюориметрия позволяет также подтвердить диагноз острого мегакариобластного лейкоза (М7), при котором опухолевые клетки экспрессируют CD41 , свойственный тромбоцитам (другой способ диагностики - выявление миелопероксидазы с помощью электронной микроскопии).
Иммунофенотип опухолевых клеток имеет как диагностическое, так и прогностическое значение. В частности, одновременная экспрессия CD13 , CD14 и CD34 прогностически неблагоприятна.
Другой пример использования проточной цитофлюориметрии для оценки прогноза - выявление минимальной остаточной болезни после достижения ремиссии.
Симптоматика острых миелоидных лейкозов не специфична, может развиваться быстро или постепенно. Клинические проявления чаще всего обусловлены анемией , гиперлейкоцитозом , лейкопенией или нарушениями фагоцитоза, тромбоцитопенией . Примерно у половины больных первые проявления заболевания отмечаются за 3 мес и больше до постановки диагноза. В половине случаев первым симптомом служит повышенная утомляемость . К моменту постановки диагноза на утомляемость и слабость жалуются большинство больных. Другие характерные жалобы - снижение аппетита и похудание .
Примерно в 10% случаев первым симптомом является лихорадка (признаков инфекции при этом может не быть), примерно в 5% случаев - нарушения свертывания крови ( кровотечения , склонность к кровоподтекам ).
Иногда причиной обращения к врачу служат боли в костях , увеличение лимфоузлов , кашель , головная боль , потливость . В редких случаях первые симптомы связаны с объемными образованиями в мягких тканях, молочных железах, матке, яичниках, твердой оболочке головного и спинного мозга, ЖКТ, легких, средостении, предстательной железе, костях или других органах. Они представляют собой локальные разрастания опухолевых клеток и носят название хлорома, или гранулоцитарная саркома . Лейкозное поражение костного мозга у таких больных развивается либо параллельно с хлоромой, либо с опозданием, либо вообще не развивается.
Хлорома чаще встречается у больных с транслокацией t(8;21) .
Лихорадка , спленомегалия , гепатомегалия , увеличение лимфоузлов , болезненность при надавливании на грудину , признаки инфекции и кровоточивость часто обнаруживают уже при первом обращении больных. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения , легочные кровотечения и внутричерепные кровоизлияния наиболее характерны для острого промиелоцитарного лейкоза и обусловлены ДВС-синдромом .
Последний встречается также при остром монобластном лейкозе .
При других острых миелоидных лейкозах причиной кровотечений могут служить гиперлейкоцитоз и тромбоцитопения .
Кровоизлияния в сетчатку наблюдаются у 15% больных.
Лейкозная инфильтрация десен, кожи, мягких тканей и мозговых оболочек характерна для острого монобластного лейкоза и острого миеломонобластного лейкоза .
При постановке диагноза обычно обнаруживают анемию , ее тяжесть не зависит от давности заболевания и массы опухолевых клеток. Анемия обычно нормоцитарная нормохромная . Ее основная причина - подавление эритропоэза , о чем свидетельствует ретикулоцитопения . Тяжесть анемии усугубляют гемолиз и кровотечения .
На момент постановки диагноза содержание лейкоцитов у половины больных превышает 15000 1/мкл. У 20% оно больше 100000 1/мкл, у 25-40% - меньше 5000 1/мкл. Чуть менее чем у 5% больных опухолевые клетки в крови отсутствуют (алейкемическая фаза острых миелоидных лейкозов).
Нередко бывает нарушена функция нейтрофилов. Об этом свидетельствуют замедление хемотаксиса и нарушения фагоцитоза , а также гипосегментация ядер и пониженное содержание гранул в цитоплазме.
У 75% больных содержание тромбоцитов при постановке диагноза не превышает 100000 1/мкл, у 25% оно меньше 25000 1/мкл. Может быть нарушена адгезия и агрегация тромбоцитов. Нередко встречаются патологические формы тромбоцитов (слишком крупные, неправильные), аномальная грануляция.
Помимо уточнения варианта лейкоза нужно оценить состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем, исследовать функцию печени и почек. Во всех случаях необходимо исключить инфекцию.
Кроме того, перед началом лечения оценивают вероятность достижения полной ремиссии и ее ожидаемую продолжительность.
Для последующего изучения опухолевых клеток обязательно прибегают к криоконсервации проб крови и костного мозга.
В случае необходимости до начала химиотерапии переливают компоненты крови: эритроцитарную массу, свежезамороженную плазму, тромбоцитарную массу. Показанием к экстренному переливанию тромбоцитарной массы служит не тромбоцитопения, а наличие кровоточивости . Это обусловлено тем, что при острых миелоидных лейкозах риск кровотечения определяется не только уровнем тромбоцитов (он может быть лишь умеренно пониженным), но и нарушением их функции вследствие инфекции и ДВС-синдрома .
Биохимические показатели функции печени изменены примерно у 20% больных, в связи с чем может потребоваться снижение доз цитостатиков , которые обезвреживаются и экскретируются печенью. Следует также помнить о гепатотоксическом действии некоторых цитостатиков, в частности антрациклинов и аналогов пуринов .
Примерно у половины больных выявляют легкую или умеренную гиперурикемию (у 10% уровень мочевой кислоты поднят значительно). Химиотерапия может усилить гиперурикемию, что чревато развитием острой мочекислой нефропатии . Поэтому всем больным сразу же после постановки диагноза назначают аллопуринол и бикарбонат натрия .
При остром монобластном лейкозе и остром миеломонобластном лейкозе дополнительным фактором, усугубляющим нарушение функции почек, является экскреция с мочой лизоцима (маркера клеток моноцитарного ряда) .
Главный фактор, определяющий выживаемость, - это достижение полной ремиссии.
Приняты следующие критерии полной ремиссии: в крови содержание нейтрофилов не менее 1500 1/мкл, тромбоцитов - не менее 100000 1/мкл, бластные клетки отсутствуют (за исключением стадии восстановления костного мозга после химиотерапии, когда в крови могут обнаруживаться единичные бластные клетки); клеточность костного мозга больше 20%, костный мозг представлен тремя ростками кроветворения в нормальном соотношении; содержание бластных клеток в костном мозге меньше 5%, палочки Ауэра в них отсутствуют; экстрамедуллярных очагов опухолевого роста нет. Уровень гемоглобина и гематокрит значения не имеют. Для того чтобы констатировать полную ремиссию, все перечисленные показатели должны сохраняться на указанном уровне на протяжении как минимум 4 нед.
Однако даже при полной ремиссии у больного может сохраняться некоторое количество опухолевых клеток - это так называемая минимальная остаточная болезнь . Ее выявляют по наличию характерных для острых миелоидных лейкозов цитогенетических и молекулярно-генетических нарушений (соответственно с помощью флюоресцентной гибридизации in situ и ПЦР с обратной транскрипцией). Возможно, в будущем наличие минимальной остаточной болезни станет показанием к продолжению лечения.
На вероятность достижения ремиссии и ее продолжительность влияет много факторов. При разных способах лечения прогностические факторы разные. Один из важнейших - возраст больного на момент постановки диагноза. У пожилых (после 60 лет) прогноз хуже. Это в первую очередь обусловлено тем, что у них меньше шансов пережить полноценную индукционную химиотерапию и, следовательно, достичь полной ремиссии. Кроме того, острые миелоидные лейкозы у пожилых отличаются неблагоприятными биологическими свойствами. Опухолевые клетки у них чаще экспрессируют CD34 , а также трансмембранный P-гликопротеид (кодируется геном ABCB1 ), который обеспечивает активное выведение цитостатиков , в частности антрациклинов , из клеток. В результате возникает полирезистентность к противоопухолевым средствам . Показано, что процент полирезистентных форм заболевания увеличивается с каждыми десятью прожитыми годами.
Неблагоприятными прогностическими факторами служат также сопутствующие заболевания, острые или хронические, и плохое общее состояние (независимо от возраста больного).
Еще одним независимым прогностическим фактором являются хромосомные аберрации. У больных с транслокацией t(8;21) и инверсией inv(16) высокоэффективны высокие дозы цитарабина и прогноз благоприятен, тогда как у больных с транслокацией t(15;17) и у больных, не имеющих хромосомных аберраций, результаты лечения хуже. При делеции в 5q , моносомии по 7-й хромосоме и мутациях генов в 12р прогноз крайне неблагоприятен. При некоторых аберрациях, в частности при инверсии inv(3) , достичь полной ремиссии с помощью стандартной индукционной химиотерапии невозможно.
Запоздалая диагностика снижает вероятность достижения полной ремиссии и выживаемость. О давности заболевания можно судить либо по данным анамнеза (время появления первых симптомов), либо по результатам предшествовавших анализов крови. Показано, что среди больных, страдавших анемией , лейкопенией или тромбоцитопенией дольше 1 мес, частота полных ремиссий меньше, чем среди тех, у которых эти проявления возникли в течение последнего месяца перед постановкой диагноза. Чем больше давность предшествовавших гематологических нарушений, тем ниже эффективность химиотерапии.
Вторичные острые миелоидные лейкозы - острые лейкозы, развившиеся после химиотерапии или лучевой терапии других злокачественных новообразований , - особенно трудно поддаются лечению.
Прогностическая значимость других факторов доказана не столь убедительно. В частности, сообщалось об обратной зависимости между продолжительностью полной ремиссии и выраженностью лейкоцитоза (или абсолютного числа бластных клеток в крови) на момент постановки диагноза. При гиперлейкоцитозе (содержание лейкоцитов свыше 100000 1/мкл) у пожилых больных и больных с легочным лейкостазом , гепатомегалией , гипербилирубинемией или гипофибриногенемией высок риск смерти во время индукционной химиотерапии.
Принадлежность острого лейкоза к тому или иному варианту по классификации FAB прогностического значения не имеет.
В то же время некоторые характеристики опухолевых клеток имеют прогностическое значение. По данным разных исследований, к ним относятся палочки Ауэра , ультраструктурные признаки, иммунофенотип, а также чувствительность опухолевых клеток к цитостатикам и их пролиферативная активность in vitro и in vivo. В нескольких исследованиях показано, что экспрессия опухолевыми клетками гена ABCB1 снижает частоту полных ремиссий и их продолжительность.
Важнейшим прогностическим фактором при острых миелоидных лейкозах является ответ на лечение: чем быстрее бластные клетки исчезают из крови, тем лучше. Если для достижения полной ремиссии требуется один курс химиотерапии, продолжительность безрецидивного периода больше, чем в случае нескольких курсов химиотерапии. Если по достижении полной ремиссии содержание бластных клеток в костном мозге меньше 1%, прогноз лучше.
У кого лечиться:
Современные методы лечения:
Диагностика Где пройти обследование Лечение Где пройти лечение Лекарственные средства Где купить