Острый лейкоз причины возникновения. Лечение лейкоза и симптомы

лечение лейкоза и симптомы

Лейкоз - термин, объединяющий многочисленные опухоли кроветворной системы, возникающие из кроветворных клеток и поражающие костный мозг. Разделение лейкозов на 2 основные группы - острые и хронические - определяется строением опухолевых клеток: к острым отнесены лейкозы, клеточный субстрат которых представлен бластами, а к хроническим - те лейкозы, где основная масса опухолевых клеток дифференцирована и СОСТОИ: в основном из зрелых элементов. Продолжительность заболевания не определяет отнесения того или иного лейкоза к группе острых или хронических:

Э т и о л о г и я, п а т о г е н е з. Причиной возникновения острых лейкозов и хронического миелолейкоза человека могут быть нарушения состава и структуры хромосомного аппарата, как наследственно обусловленные, так и приобретенные под влиянием некоторых мутагенных факторов. Одним из них является ионизирующая радиация. Локальное фракционированное рентгеновское облучение позвоночника по поводу спонди- леза в суммарной дозе 2250 рад повышает риск заболеть острым лейкозом 150 раз. Причиной развития лейкозов является также действие химических мутагенов. Доказано учащение острых лейкозов среди лиц, подвергшихся воздействию бензола, а также среди больных, длительно получавших цитостатические иммунодепрессанты (имуран, циклофосфан, лейкеран, сарколизин и др.); частота острых лейкозов среди этого контингента больных повышается в сотни раз. К настоящему времени накопились факты возникновения острого миелобластного лейкоза, острого эритромиелоза на фоне длительной химиотерапии хронического лимфолейкоза, макроглобулинемии Вальденстрема, миеломной болезни и других лейкозов лимфатической природы. Показана предрас- полагающая к лейкозам роль наследственных дефектов в миелоидной и лимфатической ткани. Описаны наблюдения доминантного и рецессивного наследования хроническоголимфолейкоза, отмечена низкая заболеваемость этим лейкозом в некоторых этниче- ских группах и повышенная - в других. Чаще в этих случаях наследуется не сам лейкоз, а повышенная изменчивость - нестабильность хромосом, предрасполагающая родоначальные миелоидные и лимфатические клетки к лейкозной трансформации. Применение хромосомного анализа позволило установить, что при любом лейкозе происходит расселение по организму клона опухолевых лейкозных клеток - потомков одной первоначально мутировавшей клетки. Нестабильность генотипа злокачественных клеток при лейкозах обусловливает появление в первоначальном опухолевом клоне новых клонов, среди которых в процессе жизнедеятельности организма, а также под воздействием лечебных средств «отбираются» наиболее автономные клоны. Этим феноменом объясняются прогредиентность течения лейкозов, их уход из-под контроля цитостатиков.

Острый лейкоз. По морфологическим (цитохимическим) критериям выделяют 10 основных форм острых лейкозов: лимфобластную, миелобластную, промиелоцитарную, миеломонобластную, монобластную, мегакариобластную, эритромиелоз, плазмобластную. недифференцируемую, малопроцентный острый лейкоз. Для всех острых лейкозов характерны нарастающая «беспричинная» слабость; недомогание, иногда одышка, головокружение, обусловленные анемией. Увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки в развернутой стадии встречается не при всех формах острых лейкозов, но может развиваться независимо от формы острого лейкоза в терминальной стадии. Болезненность костей при поколачивании, зависящая от инфильтрации тканей лейкозными клетками, свидетельствует о нарастании процесса. Нередок геморрагический синдром, обусловленный прежде всего тромбоцитопенией: кровоточивость слизистых оболочек, петехиальная сыпь на коже, особенно голеней. В легких, миокарде и других тканях и органах могут появляться лейкозные бластные инфильтраты.
Диагностика острых лейкозов строится на данных цитологического исследования крови и костного мозга, обнаруживающих высокий про цент бластных клеток. На ранних этапах их в крови может не быть, часто выражена цитопения; для постановки диагноза необходима пункция костного мозга, которую при необходимости можно делать амбулаторно. В костиом мозге отмечается высокое (десятки процентов) содержание бластов при всех острых лейкозах, за исключением острого малопроцентного лейкоза, при котором в течение многих месяцев в крови и костном мозге процент бластных клеток может быть менее 15-20; причем в костном мозге при этой форме; как правило, процент бластов меньше, чем в крови.
Форма острого лейкоза устанавливается с помощью гистохимических методов. Наиболее частая форма острого лейкоза у взрослых - миелобластный и миеломонобластный лейкозы. В начале заболевания при этих формах печень и селезенка обычно нормальных размеров, лимфатические узлы не увеличены, вместе с тем нередки глубокая гранулоцитопения, анемия, тромбоцнтопения. Бластные клетки имеют структурвые ядра с нежной сетыохроматина, нередко несколько мелких нуклеол; цитоплазма бластных клеток содержит азурофильную зернистость или тельца Ауэра, которые дают положительную реакцию на пероксидазу и липиды. При миеломонобластном лейкозе в цитоплазме выявляются не только эти вещества, но и альфа-нафтилэстераза, характерная для элементов моноцитарного ряда, которая подавляется фторидом натрия. Острый лимфобластный лейкоз чаще встречается у детей. Как правило, с самого начала протекает с лимфаденопатией, увеличением селезенки, оссалгиями. В крови вначале может отмечаться лишь умеренная нормохромная анемия. Бластные клетки имеют округлое ядро с нежной сетью хроматина и 1- 2 нуклеолами. беззернистую УЗКУЮ цитоплазму. При ШИК-реакции в цитоплазме выявляются глыбки гликогена. сосредоточенные в виде ожерелья вокруг ядра. Следует подчеркнуть. что при выполнении программы лечения (см. ниже) выздоравливают до 50 ~~ детей. Под выздоровлением в данном случае понимают длительность ремиссии 5 лет и более. Острый промиелоцитарный лейкоз довольно редок и до последнего времени характеризовался быстротой течения. Ему присущи выраженная кровоточивость и гипофибриногенемия. Лимфатические узлы, печень и селезенка обычно не увеличены. В гемограмме анемия, выраженная тромбоцитопения, в костном мозге большой процент атипических бластов. Бластные клетки различной величины и формы имеют цитоплазму. густо заполненную в одних клетках крупной фиолетово-бурой зернистостью, располагающейся и на ядре, в других - мелкой обильной азурофильной зернистостью; нередки тельца Ауэра. Зернистость содержит кислые сульфатированные мукополисахариды. Ядра этих лейкозных клеток в крови нередко имеют двудольчатую форму, еще чаще их бывает трудно различить из-за обилия зернистости в цитоплазме. Непосредственной причиной смерти больного острым промиелоцитарным лейкозом чаще всего бывает кровоизлияние в мозг.
Острый монобластный лейкоз относительно редок. Типичное начало этой формы мало отличается от миелобластной, Частый симптом - гиперплазия слизистой оболочки десен из-за лейкемических пролифератов в них. В крови вначале может быть относительно сохранен гранулоцитарный росток, много зрелых в большей или меньшей степени уродливых моноцитов. Бластные клетки имеют бобовидное структурное ядро с несколькими нуклеолами и серовато-голубую цитоплазму, иногда со скудной азурофильной зернистостью. Цитохимически выявляется положительная реакция на альфа-нафтилэстеразу, подавляемая фторидом натрия, слабоположительная реакция на пероксидазу и липиды. В сыворотке крови и моче этих больных высок уровень лизоцима.
Острый плазмобластный лейкоз характеризуется появлением в костном мозге и крови плазмобластов и плазмоцитов с чертами клеточного атиm:зма; наряду с ними немало недифференцируемых бластов. Характерные цитохимические признаки этой формы острого лейкоза неизвестны; ее особенностью является обнаружение парапротеина в сыворотке. Нередко выражены экстрамедуллярные лейкемические очаги - увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки, лейкемиды в коже, яичках. Острый мегакариобластный лейкоз очень редок, для него характерно присутствие в костном мозге и крови мегакариобластов - клеток с бластным, но гиперхромным ядром, узкой цитоплазмой с нитевидными BbIpocT•al'vY'!, а также недифференцированных бластов. Нередко в крови и костном мозге встречаются уродливые мегакариоциты и осколки их ядер. Характерен тромбоцитоз (более 100 •104 в ] мкл).
Острый эритромиелоз встречается сравнительно редко. Заболевание характеризуется гиперплазией клеток красного ряда без признаков резкого гемолиза. Клинические симптомы: прогрессирование нормо- или гиперхромной анемии без ретикулоцитоза (обычно до 2 %), нерезкая иктеричность из-за распада эритрокариоцитов, нарастающие лейкопения и тромбоцитопения. В костном мозге повышено содержание клеток красного ряда с наличием многоядерных эритробластов инедифференцированных бластных клеток. В отличие от других форм острого лейкоза опухолевые клетки красного ряда нередко дифференцируются до стадии оксифильного нормоцита или до эритроцита.
Острый эритромиелоз часто трансформируется в острый миелобластный, реже в миеломонобластный лейкоз.
Нейролейкемия является одним из частых осложнений острого лейкоза, реже хронического миелопейкоза. Нейролейкемия - это лейкемическое поражение (инфильтрация) нервной системы. Особенно часто это осложнение возникает при остром лимфобластном лейкозе детей, реже - при других формах острого лейкоза. Возникновение нейролейкемии обусловлено метастазированием лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга. Клиника нейролейкемии складывается из менингеального и гипертензионного синдромов. Отмечают стойкую головную боль, повторную рвоту, вялость, раздражительность. Выявляют отек дисков зрительных нервов, нистагм, косоглазие и другие признаки поражения черепных нервов и менннгеальные знаки. В спинномозговой жидкости высокий бластный цитоз. Обнаружение высокого цитоза и бластных клеток в спинномозговой жидкости - более ранннй признак нейролейкемии, чем описанная клиническая картина.

Лечение лейкоза. При остром лейкозе больным показана срочная госпитализация. В отдельных случаях при точном диагнозе возможно цитостатическое леченне в амбулаторных условиях. При острых лейкозах применяют патогенетическое лечение для достижения ре1о1ШССИИ с помощью комбинированного введения цитостатических препаратов с целью ликвидации всех явных и предполагаемых лейкемических очагов, при этом возможна выраженная депрессия кроветворения. Ремиссией при остром лейкозе называют состояние, при котором в крови уровень тромбоцитов выше 10•104 В 1 мкл, лейкоцитов - выше 3 •103 в I мкл, В костном мозге бластов менее 5 %, а лимфоидных клеток менее 30 %, нет внекостномозговых лейкемических пролифератов. При остром лимфобластном лейкозе детей обязательным критерием полноты ремиссии является нормальный состав спинномозговой жидкости. При остром лимфобластном лейкозе у детей наиболее эффективна для достижения ремиссии комбинация винкристина, назначаемого в дозе 1,4 мг/м2 (не более 2 мг) 1 раз в неделю в/в, и преднизолона, который дают ежедневно в таблетках в дозе 40 Ivfr/M2. С помошью этой терапии ремиссия достигается примерно зу 95 % детей за 4-6 нед. Уже в период достижения ремиссии начинается профилактика нейролейкемии: первую спинномозговую пункцию следует делать на следуюший день после установления диагноза острого лимфобластного лейкоэа и при этом вводить интралюмбально метотрексат (аметоптерин) в дозе 12,5 мг/м>, Спинномозговые пункции с введением мето- трексатав указанной дозе повторяют каждые 2 нед до получения ремиссии. Сразу по достижении ремиссии проводят специальный профилактический курс, включающий облучение головы в дозе 2400 рад с двух латеральных полей с захватом 1 и II шейных позвонков, но с зашитой глаз, рта, всей области лицевого скелета, и одновременное' 5-кратное (за 3 нед облучения) интралюмбальное введение метотрексата в той же дозе (12,5 мг/м2). В случае диагностирования нейролейкемии во время люмбальной пункции профилактическое облучение головы отменяется, про водится терапия нейролейкемии с помощью интралюмбального введения двух цитостатических препаратов: метотрексага в дозе 10 мг/м2 и цитозара, который начинают вводить с дозы 5 мг/м? и постепенно повышают дозу до 30 мг/м2.
В период ремиссии острого лимфобластного лейкоза детей проводится непрерывная цитостатическая терапия или тремя цитостатическими препаратами [6-меркаптопурин (50 мг/м2 в день) ежедневно, циклофосфан (200 мг/м2 1 раз в неделю), метотрексат (20 мг/м2 1 раз в неделю)] или по определенным программам, включающим большее число цитостатических препаратов; лечение продолжается 31/0-5 лет. При остром миелобластном лейкозе и других формах лейкозов в известной мере эффективной и легко переносимой является цитостатическая комбинация ВАМП- 8-дневный курс (метотрексат - 20 мг/м2 в/в В l-й и 4-й дни курса, винкристин - 2 мг на 2-й день курса в/в, 6-меркаптопурин - 60 мг/м2 ежедневно с 1-го по 8-й день, преднизолон - 40 мг/м2 ежедневно с 1-го по 8-й день в таблетках). Повторяют курс через 9 дней перерыва. Применяют и другие комбинации цитостатиков, в которые входят цитозар и рубомицин, цитозар, циклофосфан, винкристин и преднизолон (СОАР) и др.
При остром промиелоцитарном лейкозе наиболее эффективны комбинации, включающие рубомиции и преднизолон, цитозар и рубомицин. Развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания при этой форме острого лейкоза делает необходимым применение таких подавляющих его средств, как контри кал (100000 ЕД и более в сутки) и гепарин [(5-10)'103 ЕД в сутки].
В период миелодепрессии важнейшими элементами поддерживающей терапии являются, с одной стороны, купирование тромбоцитопенической кровоточивости с помощью переливания тромбоцитной массы, 3-4 дозы 2 раза в неделю (готовится от одного донора), с другой стороны, с помощью подавления инфекционных очагов антибиотикотерапией.
С целью профилактики инфекционных осложнений больного острым лейкозом, у которого уровень лейкоцитов в крови меньше 1000 клеток в 1 мкл, следует помещать в асептическую палату. Воздух в такой палате в течение 16 ч облучают ультрафиолетовыми лампами, медицинский персонал при входе в палату надевает стерильные бахилы, шапочку, маску, обрабатывает руки раствором хлорамина.
В период ремиссии при всех формах острого лейкоза, исключая острый лимфобластный лейкоз детей, о котором говорилось особо,' амбулаторно проводится курсовая цитостатическая терапия, преимущественно теми комбинациями цитостатических препаратов, с помощью которых была достигнута ремиссия. Комбинации препаратов можно чередовать, изменять, если не удается полностью контролировать процесс.

Хронический лейкоз, Чаще встречаются лимфолейкоз, миелопейкоз, миеломная 60- лезнь.эритремия, реже наблюдаются хронический сублейкемический миелоз (остеомиелосклероз, миелофиброз), хронический моноцитарный лейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема.
При хроническом миелолейкозе опухолевым процессом поражается как гранулоци- тарный росток костного мозга, так и тромбоцитарный и эригроцитарный ростки. Родоначальница опухоли - клетка-предшественница миелопоэза. Процесс может распространяться на печень, селезенку, а в терминальной стадии пораженной может оказаться любая ткань. В клиническом течении хронического миелолейкоза выделяют развернутую и терминальную стадии. В начале развернутой стадии у больного отсутствуют жалобы, не увеличена или незначительно увеличена селезенка, состав периферической крови изменен. В этой стадии диагноз можно установить путем анализа «немотивированной» природы нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом в формуле до миелоцитов и промиелоцитов, обнаружения повышенного соотношения лейко/эритро в костном мозге и «филадельфийской» хромосомы в гранулоцитах крови и клетках костного мозга. В трепанате костного мозга уже в этот период, как правило, наблюдается почти полное вытеснение жира миелоидной тканью. Развернутая стадия может продолжаться в среднем 4 года. При правильной терапии состояние больных остается удовлетворительным, они сохраняют трудоспособность, ведут обычный образ жизни при амбулаторном наблюдении и лечении. В терминальной стадии течение хронического миелолейкоза приобретает черты злокачественности: высокая лихорадка, быстро прогрессирующее истощение, боли в костях, резкая слабость, увеличение лимфатических узлов, быстрое увеличение селезенки. Характерными для этой стадии являются появление и быстрое нарастание признаков подавления нормальных ростков кроветворения: анемии, тромбо- цитопении, осложняющейся геморрагическим синдромом, гранулоцитопении, оспожняющейся инфекцией, некрозами слизистых оболочек, возможными в любом участке желудочно-кишечного тракта. Важнейшим гематологическим признаком терминальной стадии хронического миелолейкоза является бластный криз - увеличение содержания бластных клеток в костном мозге и крови (сначала чаще миелобластов, затем недифференцируемых бластов). Кариологически в терминальной стадии более чем в 80 % случаев определяется появление анеуплоидных клонов клеток - кроветворных клеток, содержащих ненормальное число хромосом. Длительность жизни больных в этой стадии чаще не превышает 6 - 12 мес.. Лечение хронического миелолейкоза проводят с момента установления диагноза. В развернутой стадии эффективна терапия миелосаном, назначаемым в дозе 2-6 мт в сутки в зависимости от числа лейкоцитов в крови. Лечение проводят амбулаторно. При неэффективности миелосана назначают миелобромол. При значительной спленомегалии может быть проведено облучение селезенки. При переходе процесса в терминальную стадию используют комбинации цитостатических препаратов, применяемых обычно для лечения острых лейкозов: винкристин и преднизолон, ВАМП, цитозар и рубомицин. В начале терминальной стадии нередко эффективен миелобромол. Хронический лимфолейкоз представляет собой доброкачественную опухоль иммунокомпетентной системы; основу опухоли составляют морфологически зрелые лимфоциты. Начало болезни нередко определить не удается: среди полного здоровья и отсутствия у больного каких бы то ни было неприятных субъективных ощущений в крови обнаруживается небольшой, но постепенно нарастающий лимфоцитоз. На ранних этапах число лейкоцитов может быть нормальным. Характерный признак болезни ~ увеличение лимфатических узлов. Иногда их увеличение обнаруживают одновременно с изменениями в крови, иногда оно появляется позже. Увеличение селезенки - частый симптом; реже увеличивается печень. В крови наряду с увеличением лимфоцитов, присутствием единичных пролимфоцитов и иногда редких лимфобластов часто можно отметить характерные для хронического лимфолейкоза так называемые тени Гумпрехта - разрушенные при приготовлении мазка ядра лимфоцитов, в которых среди глыбок хроматина можно заметить нуклеолы. В развернутой стадии болезни содержание нейтрофилов, тромбоцитов' и эритроцитов многие годы может оставаться на нормальном уровне. В костном мозге при хроническом лимфолейкозе находят высокий про цент лимфоцитов.
Развитие заболевания нередко сопровождается снижением общего уровня гамма- глобулинов. Угнетение гуморального иммунитета проявляется частыми инфекционными осложнениями, в особенности пневмониями. Другое нередкое осложнение - цитопении, чаще анемии и тромбоцитопении. Это осложнение может быть связано с появлением аутоантител против эритроцитов и тромбоцитов или против эритрокариоцитов и мегакариоцитов. Но это не единственный механизм цитопении при хроническом лимфопейкозе; возможно подавляющее действие лимфоцитов (в частности, Т-лимфоцитов) на клетки-предшественники эритропоэза или тромбоцитопоэза.
Терминальная стадия хронического лимфолейкоза, проявляющаяся саркомным ростом или бластным кризом, наблюдается нечасто, особенно редок бластный криз. Развитие лимфосаркомы может сопровождаться сменой лимфоцитоза в крови нейтрофилезом.

Особую форму хронического лимфолейкоза представляет волосато - клеточный лейкоз, при котором лимфоциты имеют гомогенное ядро, напоминающее ядро бласта, ворсинчатые выросты цитоплазмы. Цитоплазма этих клеток содержит много кислой фосфатазы, устойчивой к действию тартариковой кислоты. Клиническая картина волосато-клеточного лейкоза характеризуется увеличением селезенки инезначительным увеличением периферических лимфатических узлов и выраженной цитопенией.
Отдельную форму представляет собой хронический лимфолейкоз с поражением кожи - форма Сезар и. Процесс начинается нередко с поражения кожи, кожного зуда, с появления локальных лимфатических инфильтратов под эпидермисом, которые затем могут стать тотальными. Постепенно нарастают лимфоцитоз и процент уродливых лимфоцитов в крови. Это обычно крупные клетки с изрезанными контурами ядра петлистой структуры, но клетки могут быть и небольшими с бобовидным ядром. Доказана принадлежность этих лимфоцитов к Т-клеткам. Лимфаденопатия может быть смешанной природы : одни лимфатические узлы оказываются увеличены реактивно вследствие инфекции в коже, другие - в связи с их лейкемической инфильтрацией. Селезенка может увеличиться в процессе болезни.

Лечение хронического лимфолейкоза, проявляюшегося ростом лейкоцитоза, умеренной лимфаденопатией, начинают с применения хлорбутина. При значительных размерах лимфатических узлов используют циклофосфан. Стероидиую терапию назначают в случае появления аутоиммунных осложнений, геморрагического синдрома, а также неэффективности отдельных цитостатических препаратов (в последнем случае иногда комбинируют хлорбутин с преднизолоном или циклофосфан с преднизолоном). Длительное применение стероидов при хроническом лимфолейкозе противопоказано. В случае значительной плотности периферических лимфатических узлов, вовлечения в процесс лимфатических узлов брюшной полости с успехом используют комбинации цитостатических препаратов типа ВАМП или включающие циклофосфан, винкристин или винбластин и преднизолон (СОР или СУР). Облучают селезенку (в дозах 600-900 рад), лимфатические узлы, кожу. Одним из методов лечения аутоиммунной цитопении при хроническом лимфолейкозе является спленэктомия. Особое значение имеет лечение инфекционных осложнений. В последнее время стали применять лейкоферез для лечения лимфолейкоза с высоким лейкоцитозом и цитопенией. Больные хроническим лимфолейкозом многие годы сохраняют хорошее самочувствие и трудоспособность. Хронический моноцитарный лейкоз относится к редким формам лейкозов, характеризуется высоким моноцитозом в периферической крови (20-40 % при нормальном или несколько повышенном числе лейкоцитов). Наряду со зрелыми моноцитами в крови имеются единичные промоноциты. В костном мозге процент моноцитов повышен незначительно, но в трепанате наблюдается гиперплазия костномозговой ткани с диффуз.ным разрастанием моноцитарных элементов. В крови и моче больных отмечается высокое содержание лизоцима. В 50 % случаев пальпируется селезенка.
Длительное благополучное течение хронического моноцитарного лейкоза может смениться терминальной стадией процесса, имеющей те же особенности, что и терминальная стадия хронического миелолеЙкоза. В развернутой стадии процесс не требует специального печения, только при глубокой анемии необходимо периодическое переливание эритроцитной массы, которое можно проводить амбулаторно.